Categories
Pharmacology
Поиск лекарств:
Латинское название: Arava
Фармакологические группы: Другие метаболики
Нозологическая классификация (МКБ-10): M05 Серопозитивный ревматоидный артрит
Фармакологическое действие
Действующее вещество (МНН) Лефлуномид (Leflunomide)
Применение: По данным Physician Desk Reference (2004), лефлуномид показан у взрослых для лечения активного РА, снижения объективных симптомов и улучшения субъективного состояния больных, задержки образования краевых эрозий суставов и сужений суставных щелей, выявляемых рентгеноскопически. Лечение ацетилсалициловой кислотой, НПВС и/или низкими дозами кортикостероидов может быть продолжено при терапии лефлуномидом. Комбинированное использование лефлуномида с противомалярийными препаратами, препаратами золота для внутримышечного введения или приема внутрь, пеницилламином, азатиоприном и метотрексатом достаточно не исследовано.
Противопоказания: Гиперчувствительность, беременность.
Ограничения к применению: Возможность иммунодепрессии
Лефлуномид не рекомендуется пациентам с тяжелыми иммунодефицитами, дисплазией костного мозга, тяжелыми, неконтролируемыми инфекциями.
В немногочисленных сообщениях указывалось на выявление панцитопении при приеме лефлуномида. В большинстве этих случаев больные получали совместное лечение метотрексатом или другими иммунодепрессивными препаратами, или терапия этими соединениями была отменена перед исследованием; в некоторых случаях у пациентов в анамнезе были выявлены существенные гематологические нарушения. При лечении таких пациентов лефлуномидом терапия должна проводиться с осторожностью и под постоянным клиническим и гематологическим контролем. Использование лефлуномида в комбинированной терапии с метотрексатом в контролируемых исследованиях адекватно не изучено.
При выявлении угнетения костного мозга у пациента, принимающего лефлуномид, лечение этим препаратом должно быть прекращено, и для быстрого снижения в плазме крови концентрации активного метаболита лефлуномида необходимо использовать колестирамин или активированный уголь (см. «Фармакология. Фармакокинетика», «Меры предосторожности. Необходимость в выведении препарата»).
В случае, когда принято решение замены лефлуномида другим противоревматическим препаратом с известными гематодепрессивными свойствами, является разумным продолжать контролировать гематотоксичность из-за возможного взаимного наложения системного действия обоих препаратов. Выведение лефлуномида с помощью колестирамина или активированного угля может снизить этот риск, но может и ухудшить состояние больного, восприимчивого к лечению лефлуномидом.
Кожные реакции
Имеются сообщения об отдельных случаях возникновения синдрома Стивенса — Джонсона и токсического эпидермального некролиза у больных, принимавших лефлуномид. В случае развития у пациента, принимающего лефлуномид, одного из этих состояний, необходимо прервать терапию лефлуномидом и провести рекомендованную процедуру выведения препарата (см. «Фармакология. Фармакокинетика», «Меры предосторожности. Необходимость в выведении препарата»).
Гепатотоксичность
В клинических испытаниях лечение лефлуномидом у определенного числа пациентов было связано с повышением активности печеночных ферментов, в первую очередь АЛТ и АСТ; эти эффекты в большинстве случаев были обратимыми. Большинство повышений активности трансаминаз было средним (≤2-кратной верхней границы нормы, ВГН) и обычно снижалось при продолжении лечения. Существенные повышения (>3-кратной ВГН) выявлялись нечасто и были обратимыми при снижении дозировки или прерывании лечения. В таблице 3 представлены данные о повышении активности печеночных ферментов, определявшиеся при клинических испытаниях ежемесячно. Необходимо отметить, что отсутствие применения фолиевой кислоты в клинических испытаниях MN302 ассоциируется с большей частотой повышения активности печеночных ферментов при лечении метотрексатом.
Таблица 3
| US301 | MN301 | MN302 | ||||||
| Лефлуномид | Плацебо | Метотрексат | Лефлуномид | Плацебо | Сульфасалазин | Лефлуномид | Метотрексат | |
| АЛТ >3-й ВГН (n, %) Возврат к <2-й ВГН: | 8 (4,4) 8 | 3 (2,5) 3 | 5 (2,7) 5 | 2 (1,5) 2 | 1 (1,1) 1 | 2 (1,5) 2 | 13 (2,6) 12 | 83 (16,7) 82 |
| Время подъема 0-3 мес 4-6 мес 7-9 мес 10-12 мес | 6 1 1 - | 1 1 1 - | 1 3 1 - | 2 - - - | 1 - - - | 2 - - - | 7 1 - 5 | 27 34 16 6 |
| АСТ >3-й ВГН (n, %) Возврат к <2-й ВГН: | 4 (2,2) 4 | 2 (1,7) 2 | 1 (0,6) 1 | 2 (1,5) 2 | 0 - | 5 (3,8) 4 | 7 (1,4) 5 | 29 (5,8) 29 |
| Время подъема 0-3 мес 4-6 мес 7-9 мес 10-12 мес | 2 1 1 - | 1 1 - - | - 1 - - | 2 - - - | - - - - | 4 1 - - | 3 1 - 3 | 10 11 8 - |
Уровень активности АЛТ должен быть основным диагностическим показателем наличия гепатотоксичности и в начале контролироваться с месячными интервалами, затем, при стабилизации, интервалы определяются по индивидуальной клинической ситуации. Рекомендуется следующее руководство регулирования дозировки или прерывания терапии, основывающееся на опасности и продолжительности подъема значения активности АЛТ: при постоянном повышении активности АЛТ >2-кратной ВГН, снижение дозы до 10 мг/день может позволить продолжить прием лефлуномида. Если, несмотря на снижение дозировки, подъем активности АЛТ продолжает сохраняться в границах >2-кратной, но ≤3-кратной ВГН при желательности продолжения лечения рекомендуется проведение биопсии печени. Если повышение >3-кратной ВГН длительно сохраняется, несмотря на снижение дозировки, терапию лефлуномидом следует прервать, назначить прием колестирамина и, при необходимости, повторить прием колестирамина (см. «Фармакология. Фармакокинетика», «Меры предосторожности. Необходимость в выведении препарата»).
Наблюдались отдельные случаи повышения активности щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в сыворотке крови.
Доклиническая стадия заболевания печени
В связи с фактом вероятного риска усиления токсического действия на печень, ролью печени в активации, выведении и рециркуляции лекарств, применение лефлуномида не рекомендуется у пациентов с существенным нарушением функций печени или инфицированных вирусами гепатита B или C.
Малигнизация
Риск малигнизации, особенно лимфопролиферативных заболеваний, возрастает с применением некоторых ЛС с иммунодепрессивным действием. Лефлуномид обладает возможностью иммунодепрессивного действия. В клинических испытаниях с применением лефлуномида не наблюдалось увеличения частоты малигнизации или возникновения лимфопролиферативных заболеваний, однако для определения возможного риска проявления этих процессов необходимы более широкие и длительные исследования.
Методика выведения препарата
Рекомендуется следующая методика выведения препарата, позволяющая достигать его неопределяемого в плазме уровня (менее чем 0,02 мг/л или 0,02 мкг/мл) после прекращения лечения лефлуномидом:
1) прием колестирамина по 8 г 3 раза в день в течение 11 дней (необязательно принимать колестирамин строго 11 дней подряд, если нет необходимости быстрого снижения уровня М1 в плазме);
2) контролировать меньшие чем 0,2 мг/л (0,2 мкг/мл) уровни М1 в плазме 2 независимыми тестами по меньшей мере 14 дней. Если плазменные уровни выше чем 0,02 мг/л, необходим дополнительный прием колестирамина.
Без применения методики выведения плазматический уровень М1 может не достигнуть значений менее 0,02 мг/л в течение 2 лет, в зависимости от индивидуальных вариаций клиренса.
Применение при беременности и кормлении грудью: Лефлуномид может нанести вред плоду при приеме беременными женщинами. Лефлуномид обладал тератогенностью при пероральном введении крысам во время органогенеза в дозе 15 мг/кг (в основном анофтальмия или микрофтальмия и внутренняя гидроцефалия). Системная экспозиция у крыс при этой дозе составляла приблизительно 1/10 уровня экспозиции, основанной на AUC, у человека. При этих условиях лефлуномид также вызывал снижение веса тела самок и усиление эмбриолетальности и снижение веса плодов выживших новорожденных. У кроликов пероральное введение лефлуномида в дозе 10 мг/кг во время органогенеза приводило к образованию сращенных диспластичных сегментов грудины. Уровень экспозиции при этой дозе был практически равен максимальному уровню экспозиции, основанной на AUC, у человека. При дозе 1 мг/кг лефлуномид не проявлял тератогенности у крыс и кроликов.
При воздействии на самок-крыс лефлуномидом в дозе 1,25 мг/кг, начиная за 14 дней до скрещивания и кончая завершением лактации, наблюдается снижение выживаемости потомства более чем на 90%. Уровень системной экспозиции при дозе 1,25 мг/кг был около 1/100 уровня экспозиции у человека, основанной на AUC.
Применение у женщин детородного возраста. Адекватных и строго контролированных исследований по оценке действия лефлуномида у беременных женщин проведено не было. Однако основываясь на данных исследований на животных, лефлуномид может повышать риск гибели плода при приеме в период беременности. Женщинам детородного возраста нельзя начинать лечение лефлуномидом до исключения беременности и (или) подтверждения использования надежной контрацепции. Перед началом лечения лефлуномидом пациентки должны быть в полном объеме проконсультированы о потенциальной серьезной опасности для плода.
Пациентки должны быть предупреждены, что при любой задержке наступления менструации или другой причине, предполагающей беременность, они должны немедленно известить врача для прохождения теста на беременность, и, при положительном результате, врач и пациентка должны обсудить риск для беременности. Вероятно, что быстрое снижение уровня активного метаболита в крови при использовании методики выведения препарата, при первой задержке менструации, сможет снизить риск применения лефлуномида для плода.
Всем женщинам детородного возраста после прекращения лечения лефлуномидом рекомендуется пройти процедуру выведения препарата. Женщинам, проходящим лечение лефлуномидом и желающим забеременеть, необходимо прервать прием препарата и пройти процедуру его выведения, включающую подтверждение снижения уровня метаболита М1 в плазме ниже чем 0,02 мг/л (0,02 мкг/мл). Полагают, на основании данных исследований у животных, что при концентрации активного метаболита М1 в плазме человека ниже чем 0,02 мг/л (0,02 мкг/мл) риск минимизирован.
Кормление грудью. Лефлуномид нельзя применять при кормлении грудью. Неизвестно, выделяется ли лефлуномид с грудным молоком. Поскольку многие ЛС проникают в молоко кормящих женщин, существует вероятность возникновения под влиянием лефлуномида серьезных неблагоприятных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании. Однако решение о начале лечения лефлуномидом или продолжении грудного вскармливания должно приниматься с учетом важности препарата для матери.
Побочные действия: Побочные реакции, связанные с применением лефлуномида при лечении РА, включают: диарею, увеличение активности печеночных ферментов (АЛТ и АСТ), алопецию и сыпь. Ниже представлены побочные реакции, выявленные в ходе контролируемых испытаний (независимо от причинности) и наблюдавшиеся с частотой ≥3% хотя бы в одной из исследованных групп (табл. 4).
Таблица 4
| Системы организма | Частота побочных реакций, % | ||||||
| Все исследования | Плацебо-контролируемые исследования | Плацебо-неконтролируемые исследования | |||||
| MN301 и US301 | MN 302 | ||||||
| Лефлуномид, n=13391 | Лефлуномид, n=315 | Плацебо, n=210 | Сульфасалазин, n=133 | Метотрексат, n=182 | Лефлуномид, n=501 | Метотрексат, n=498 | |
| Организм в целом | |||||||
| Аллергические реакции | 2 | 5 | 2 | 0 | 6 | 1 | 2 |
| Астения | 3 | 6 | 4 | 5 | 6 | 3 | 3 |
| Гриппозный синдром | 2 | 4 | 2 | 0 | 7 | 0 | 0 |
| Инфекции | 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Случайная травма | 5 | 7 | 5 | 3 | 11 | 6 | 7 |
| Боль | 2 | 4 | 2 | 2 | 5 | 1 | <1 |
| Боль в животе | 6 | 5 | 4 | 4 | 8 | 6 | 4 |
| Боль в спине | 5 | 6 | 3 | 4 | 9 | 8 | 7 |
| Сердечно-сосудистая | |||||||
| Гипертензия2 | 10 | 9 | 4 | 4 | 3 | 10 | 4 |
| Боль в груди | 2 | 4 | 2 | 2 | 4 | 1 | 2 |
| Желудочно-кишечная | |||||||
| Анорексия | 3 | 3 | 2 | 5 | 2 | 3 | 3 |
| Диарея | 17 | 27 | 12 | 10 | 20 | 22 | 10 |
| Диспепсия | 5 | 10 | 10 | 9 | 13 | 6 | 7 |
| Гастроэнтерит | 3 | 1 | 1 | 0 | 6 | 3 | 3 |
| Увеличение печени | 5 | 10 | 2 | 4 | 10 | 6 | 17 |
| Тошнота | 9 | 13 | 11 | 19 | 18 | 13 | 18 |
| Гастроинтестинальная/абдоминальная боль | 5 | 6 | 4 | 7 | 8 | 8 | 8 |
| Язвы во рту | 3 | 5 | 4 | 3 | 10 | 3 | 6 |
| Рвота | 3 | 5 | 4 | 4 | 3 | 3 | 3 |
| Метаболизм | |||||||
| Гипокалиемия | 1 | 3 | 1 | 1 | 1 | 1 | <1 |
| Снижение веса | 4 | 2 | 1 | 2 | 0 | 2 | 2 |
| Скелетно-мышечная | |||||||
| Артралгия | 1 | 4 | 3 | 0 | 9 | <1 | 1 |
| Судороги ног | 1 | 4 | 2 | 2 | 6 | 0 | 0 |
| Заболевания суставов | 4 | 2 | 2 | 2 | 2 | 8 | 6 |
| Синовит | 2 | <1 | 1 | 0 | 2 | 4 | 2 |
| Тендосиновит | 3 | 2 | 0 | 1 | 2 | 5 | 1 |
| Нервная | |||||||
| Головокружение | 4 | 5 | 3 | 6 | 5 | 7 | 6 |
| Головная боль | 7 | 13 | 11 | 12 | 21 | 10 | 8 |
| Парестезия | 2 | 3 | 1 | 1 | 2 | 4 | 3 |
| Респираторная | |||||||
| Бронхит | 7 | 5 | 2 | 4 | 7 | 8 | 7 |
| Усиление кашля | 3 | 4 | 5 | 3 | 6 | 5 | 7 |
| Респираторные инфекции | 15 | 21 | 21 | 20 | 32 | 27 | 25 |
| Фарингит | 3 | 2 | 1 | 2 | 1 | 3 | 3 |
| Пневмония | 2 | 3 | 0 | 0 | 1 | 2 | 2 |
| Ринит | 2 | 5 | 2 | 4 | 3 | 2 | 2 |
| Синусит | 2 | 5 | 5 | 0 | 10 | 1 | 1 |
| Кожа и придатки (кожи) | |||||||
| Облысение | 10 | 9 | 1 | 6 | 6 | 17 | 10 |
| Экзема | 2 | 1 | 1 | 1 | 1 | 3 | 2 |
| Зуд | 4 | 5 | 2 | 3 | 2 | 6 | 2 |
| Сыпь | 10 | 12 | 7 | 11 | 9 | 11 | 10 |
| Сухость кожи | 2 | 3 | 2 | 2 | 0 | 3 | 1 |
| Урогенитальная | |||||||
| Инфекции мочевыводящих путей | 5 | 5 | 7 | 4 | 2 | 5 | 6 |
1 – включая все контролируемые и не контролируемые испытания с лефлуномидом
2 – гипертензия, как состояние, возникшее до начала испытаний, присутствовала во всех группах по исследованию действия лефлуномида в III фазе испытаний. Анализ случаев вновь возникшей гипертензии показывает отсутствие различий среди исследуемых групп
В дополнение представлены побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с РА, проходивших лечение лефлуномидом в контролируемых клинических испытаниях, с частотой от 1% до <3% .
Организм в целом: абсцесс, киста, лихорадка, грыжа, недомогание, боль, боль в шее, тазовая боль.
Сердечно-сосудистая система: стенокардия, мигрень, сердцебиение, тахикардия, варикоз вен, васкулит, вазодилатация.
Желудочно-кишечная система: желчнокаменная болезнь, колит, запор, эзофагит, метеоризм, гастрит, гингивит, мелена, кандидоз слизистой оболочки полости рта, фарингит, увеличение слюнных желез, стоматит (или афтозный стоматит), заболевания зубов.
Эндокринная система: сахарный диабет, гипертиреоз.
Кроветворная и лимфатическая системы: анемия (включая железодефицитную анемию), экхимоз.
Метаболизм: повышение активности креатининфосфокиназы, гипергликемия, гиперлипидемия, периферический отек.
Скелетно-мышечная система: артроз, некроз кости, костная боль, бурсит, мышечные судороги, миалгия, разрыв сухожилия.
Нервная система: тревога, депрессия, сухость во рту, инсомния, невралгия, неврит, нарушение сна, повышенная потливость, головокружение.
Респираторная система: астма, одышка, носовое кровотечение, заболевания легких.
Кожа и придатки кожи: угри, контактный дерматит, грибковый дерматит, изменение окраски волос и цвета кожи, гематома, простой герпес, опоясывающий герпес, папулезная сыпь, заболевания ногтей, кожные заболевания, кожные узелки, подкожные узелки, язвы кожи.
Органы чувств: нечеткость зрения, катаракта, конъюнктивит, заболевания глаз, извращение вкуса.
Мочеполовая система: альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, менструальные расстройства, заболевания предстательной железы, учащение мочеиспускания, вагинальный кандидоз.
Еще более редкие побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических испытаниях, включали следующие: 1 случай анафилактической реакции, произошедший в период исследований в Фазе II во время повторного начала испытания препарата после прерывания лечения из-за появления сыпи; крапивница; эозинофилия; транзиторная тромбоцитопения (редко); лейкопения <2000 клеток/мм3 (редко). В постмаркетинговых исследованиях наблюдались отдельные случаи панцитопении, синдрома Стивенса — Джонсона, токсического эпидермального некролиза и многоформной эритемы.
Взаимодействие: В in vivo исследованиях по взаимодействию ЛС выявлено несущественное взаимодействие между лефлуномидом и трехфазными контрацептивами для внутреннего применения, и циметидином.
In vitro исследования связывания ЛС с белками показали отсутствие воздействия варфарина на связывание белками активного метаболита М1. В то же время было показано, что М1 увеличивает на 13–50% содержание свободных фракций диклофенака, ибупрофена и толбутамида в концентрациях клинического диапазона. In vitro исследования метаболизма лефлуномида показали, что М1 ингибирует CYP2C9, который отвечает за метаболизм НПВС. Показано, что М1 ингибирует образование 4-гидроксидиклофенака из диклофенака in vitro. Клиническая значимость этих данных не известна, однако в клинических испытаниях широко использовалось сопутствующее применение НПВС и подобных эффектов не наблюдалось.
Прием колестирамина или активированного угля пациентами (n=13) и добровольцами (n=96) приводит к быстрому и достоверному снижению в плазме М1 (см. «Меры предосторожности»).
Метотрексат. У 30 пациентов совместный прием лефлуномида (100 мг/день в течение 2 дней, далее – 10–20 мг/день) и метотрексата (10–25 мг/нед с фолиевой кислотой) показал отсутствие фармакокинетического взаимодействия между препаратами. Однако совместный прием увеличивает риск гепатотоксичности.
Гепатотоксичные препараты. Возрастание побочных эффектов может проявиться при совместном приеме лефлуномида и гепатотоксичных соединений. Это необходимо принять во внимание, когда такие препараты применяются сразу после лечения лефлуномидом без предварительного использования процедуры выведения лефлуномида. В небольшом исследовании (n=30) при совместном применении лефлуномида и метотрексата у 5 из 30 пациентов наблюдались 2–3-кратные подъемы активности ферментов печени. Эти подъемы снижались: в 2-х случаях — при продолжении приема обоих препаратов, в 3-х случаях — после отмены лефлуномида. Более чем 3-кратное увеличение наблюдалось у других 5 пациентов. Эти подъемы снизились: у 2-х пациентов – при продолжении приема обоих препаратов, у 3-х — после отмены лефлуномида.
Рифампицин. При совместном приеме однократной дозы лефлуномида и многократных доз рифампина уровни М1 повышались приблизительно на 40% по сравнению с их значением без приема рифампина. Поэтому в связи с возможностью повышения уровней лефлуномида при его многократном применении, при совместном использовании с рифампицином, необходимо проявлять осторожность.
Передозировка: Данные, касающиеся передозировки лефлуномида при применении его у людей, отсутствуют. В острых токсикологических экспериментах на мышах и крысах минимальными токсическими дозами при пероральном применении лефлуномида были 200–500 мг/кг и 100 мг/кг, соответственно (приблизительно более чем в 350 раз выше максимальной рекомендуемой человеку дозы). В случае значительной передозировки или проявления токсичности, для ускорения выведения препарата, рекомендуется прием колестирамина или активированного угля (см. «Меры предосторожности. Необходимость в выведении препарата»).
Способ применения и дозы: Внутрь. Нагрузочная доза. Для быстрого достижения необходимого терапевтического уровня М1 в плазме крови, в начале терапии лефлуномидом необходимо использование нагрузочной дозы ЛС. В дальнейшем, в связи с длительным T1/2 из плазмы М1 и рекомендованным интервалом дозирования (24 ч), достаточно проведения терапии меньшими дозами. Рекомендуется инициировать терапию лефлуномидом нагрузочной дозировкой по 100 мг в день в течение 3 дней.
Поддерживающая терапия. Пациентам с РА для лечения рекомендуется ежедневная доза не более 20 мг. У небольшого числа пациентов (n=104), получавших 25 мг/день, было выявлено больше побочных реакций: облысение, потеря веса, подъем активности печеночных ферментов. Дозы выше 20 мг в день не рекомендуются. Если дозировка в 20 мг/день не переносится клинически хорошо, ее можно снизить до 10 мг в день. Уровень активности ферментов печени следует контролировать и, при необходимости, проводить коррекцию дозировки (см. «Ограничения к применению. Гепатотоксичность»). В связи с пролонгированным временем полужизни активного метаболита лефлуномида, пациенты должны тщательно наблюдаться после снижения дозы, т.к. может пройти несколько недель до снижения уровней метаболита.
Меры предосторожности: Необходимость в выведении препарата. Активный метаболит лефлуномида медленно выводится из плазмы. В случаях проявления высокой токсичности лефлуномида и/или гиперчувствительности, необходимо применение методики выведения препарата для более быстрого снижения концентрации ЛС в плазме после прекращения терапии лефлуномидом. Пролонгированный прием колестирамина или активированного угля является необходимым для достижения быстрого и достаточного выведения, длительность приема может изменяться в зависимости от клинического статуса пациента. Колестирамин, принимаемый внутрь в дозировке 8 г 3 раза в день в течение 24 ч тремя здоровыми добровольцами, снижал плазматические уровни М1 в течение 24 ч приблизительно на 40%, а в течение 48 ч – на 49–65%. Было показано, что прием активированного угля (порошок в виде суспензии) внутрь или через желудочный зонд (по 50 г каждые 6 ч в течение 24 ч) приводит к снижению плазматических концентраций активного метаболита М1 на 37% за 24 ч и на 48% за 48 ч. Эти процедуры выведения препарата могут быть повторены в случае клинической необходимости.
Почечная недостаточность. В исследованиях с однократным приемом лефлуномида было показано, что у пациентов, прошедших процедуру гемодиализа, концентрация свободного М1 в плазме удваивается. Однако нет клинических данных о применении лефлуномида у больных с почечными нарушениями. Поэтому следует с осторожностью применять препарат у данной группы больных.
Вакцинация. Клинические данные об эффективности и безопасности вакцинации во время лечения лефлуномидом отсутствуют. Однако вакцинация живыми вакцинами не рекомендуется. Необходимо учитывать длительность времени полужизни лефлуномида при намерении введения живой вакцины после прекращения терапии лефлуномидом.
Лабораторные исследования. Уровень активности АЛТ является основным диагностическим показателем гепатотоксичности и должен контролироваться ежемесячно, а затем, при стабилизации, определяться по индивидуальной клинической ситуации.
У пациентов с повышенным риском проявления гематотоксичности должен быть гарантирован более тщательный контроль, включая гематологический (см. «Ограничения к применению. Возможность иммунодепрессии»).
В связи со специфическим действием на щеточную каемку почечных проксимальных канальцев, лефлуномид вызывает ускорение выведения мочевой кислоты (урикозурический эффект). У некоторых пациентов отдельно наблюдается гипофосфатурия. Эти эффекты совместно не наблюдаются и не являются альтернативными друг другу.
Применение у мужчин. Доступная информация не дает оснований для предположения, что применение лефлуномида повышает риск зависимой от мужчины фетальной токсичности. Экспериментов на животных, посвященных оценке этого специфического риска, не проводилось. Для минимизации любого возможного риска мужчины, желающие стать отцами, должны прервать лечение лефлуномидом и принимать колестирамин внутрь по 8 г 3 раза ежедневно в течение 11 дней.
Использование в педиатрии. Безопасность и эффективность лефлуномида при применении у детей не исследована. Использование лефлуномида пациентами моложе 18 лет не рекомендуется.
Гериатрия. У пациентов старше 65 лет коррекция дозирования лефлуномида не требуется.
Возможность злоупотребления и зависимости от лефлуномида не выявлена.
Особые указания: Информация для пациентов. Необходимо обсудить с пациентками — женщинами детородного возраста — вероятность повышенного риска врожденных дефектов у плода. Женщинам при посещении врача необходимо объяснять, что они будут находиться в группе повышенного риска рождения ребенка с врожденными дефектами, если начинать принимать лефлуномид во время беременности, забеременеть во время прохождения курса лечения или до прерывания лечения и проведения процедуры выведения препарата. Мужчины, желающие стать отцами, должны прервать лечение лефлуномидом.
Пациенты должны быть предупреждены о возможности редких, но серьезных кожных реакций, о необходимости безотлагательного контакта с врачом в случае появления кожной сыпи или поражения слизистых оболочек.
Пациенты должны быть извещены о возможных гепатотоксических эффектах лефлуномида и необходимости контроля активности ферментов печени.
Пациенты, которые получают иммунодепрессивную терапию совместно с приемом лефлуномида, или закончили эту терапию перед лечением лефлуномидом, или имеют в анамнезе существенную гематологическую патологию, должны быть извещены о возможном развитии панцитопении и необходимости частого гематологического контроля. Они должны быть проинструктированы о незамедлительном извещении врача в случае обнаружения симптомов панцитопении (легкое образование подкожных гематом, предрасположенность к инфекциям, бледность и повышенная утомляемость).
Download Арава (Arava)
Латинское название: Dr. Theiss syrup with Plantaginae cough control
Фармакологические группы: Антисептики и дезинфицирующие средства. Секретолитики и стимуляторы моторной функции дыхательных путей
Нозологическая классификация (МКБ-10): J20 Острый бронхит. J40 Бронхит, не уточненный как острый или хронический. R05 Кашель. R09.3 Мокрота
Состав и форма выпуска:
| Сироп | 100 г |
| экстракт подорожника ланцетовидного (1:1) | 5 г |
| сироп сахарной свеклы | 50 г |
| сахар | 25,0 г |
| калия сорбат | 0,15 г |
| масло мяты перечной | 0,01 г |
| вода | до 100 г |
во флаконах по 100 или 250 мл; в коробке 1 флакон.
Фармакологическое действие: Отхаркивающее, противомикробное. Усиливает двигательную активность ресничек мерцательного эпителия дыхательных путей, вызывает гибель микроорганизмов (фитонциды).
Фармакодинамика: Уменьшает раздражение слизистой оболочки бронхов, обладает антибактериальными свойствами.
Показания: Катаральные воспаления верхних дыхательных путей (кашель, бронхит, затрудненное отделение мокроты).
Противопоказания: Гиперчувствительность к компонентам препарата.
Побочные действия: Не выявлены.
Способ применения и дозы: Внутрь. Взрослым — по 1 ст.ложке, детям — по 1 ч.ложке, грудным детям — по 1/2&n
Download Доктор Тайсс сироп с подорожником от кашля (Dr. Theiss syrup with Plantaginae cough control)
Латинское название: Quintasolum
Фармакологические группы: Заменители плазмы и других компонентов крови. Регуляторы водно-электролитного баланса и КЩС
Нозологическая классификация (МКБ-10): A00-A09 Кишечные инфекции. A48.3 Синдром токсического шока. E86 Уменьшение объема жидкости [гиповолемия]. E87.2 Ацидоз. K31.5 Непроходимость двенадцатиперстной кишки. K56 Паралитический илеус и непроходимость кишечника без грыжи. K65.0 Острый перитонит. R57 Шок, не классифицированный в других рубриках. R57.1 Гиповолемический шок. R58 Кровотечение, не классифицированное в других рубриках. T20-T32 Термические и химические ожоги. T79.4 Травматический шок. Z100 КЛАСС XXII Хирургическая практика
Состав и форма выпуска:
| Раствор для инфузий | 1 л |
| натрия хлорид | 5,26 |
| калия хлорид | 0,37 г |
| кальция хлорид 6-водный (в пересчете на безводный) | 0,28 г |
| магния хлорид 6-водный (в пересчете на безводный) | 0,14 г |
| натрия ацетат 3-водный (в пересчете на безводный) | 4,1 г |
| ионный состав: натрия-ион | 140 ммоль |
| калия-ион | 5 ммоль |
| кальция-ион | 2,5 ммоль |
| магния-ион | 1,5 ммоль |
| хлора-ион | 103 ммоль |
| ацетата-ион | 50 ммоль |
во флаконах для кровезаменителей по 200 и 400 мл.
Описание лекарственной формы: Бесцветная прозрачная жидкость.
Фармакологическое действие: Плазмозамещающее, нормализующее водно-электролитный баланс, нормализующее кщс. Купирует метаболический ацидоз, нормализует КЩС, стабилизирует водный обмен и электролитный состав крови. Катионный состав раствора и содержание ионов хлора соответствует электролитному составу плазмы крови, ион ацетата быстро метаболизируется с образованием бикарбоната.
Показания: Шок (комплексное лечение); термическая травма и острая кровопотеря; гипотоническая и изотоническая форма гипогидратации и метаболический ацидоз; острый разлитой перитонит и кишечная непроходимость (коррекция водно-солевого баланса); кишечные свищи, сопровождающиеся электролитными нарушениями; обезвоживание и метаболический ацидоз при острых кишечных инфекциях; проведение плазмафереза.
Противопоказания: Алкалоз, гипертоническая дегидратация, состояния, при которых противопоказано введение больших количеств жидкости.
Побочные действия: При применении препарата соответственно указаниям побочные действия не отмечены.
Способ применения и дозы: В/в, капельно, допускается струйно. Взрослым — в суточной дозе 5–20 мл/кг массы тела, при необходимости увеличивают до 30–40 мл/кг, скорость введения 60–80 капель в мин (допускается струйно).
Детям — в суточной дозе 5–10 мл/кг массы тела, скорость введения 30–60 капель в мин.
При проведении плазмафереза препарат вводят в двукратном объеме по сравнению с удаленной плазмой (1200–2400 мл) в сочетании с коллоидными растворами в случае выраженной гиповолемии.
Особые указания: Волемическое действие препарата непродолжительно, поэтому при лечении выраженной гиповолемии рекомендуется сочетать Квинтасоль с коллоидными растворами, кровью и ее компоненетами.
Download Квинтасоль (Quintasolum)
Латинское название: Comarex
Фармакологическое действие
Действующее вещество (МНН) Диэтилтолуамид (Diethyltoluamide)
Применение: Профилактика укусов кровососущих насекомых.
Способ применения и дозы: Местно. Обработать открытые части тела, одежду, занавеси и сетки на окнах, пологи.
Меры предосторожности: Следует избегать попадания внутрь и на слизистые оболочки.
Download Комарекс (Comarex)
Латинское название: Lavomax
Фармакологические группы: Иммуномодуляторы. Противовирусные средства
Нозологическая классификация (МКБ-10): A55 Хламидийная лимфогранулема (венерическая). A56 Другие хламидийные болезни, передающиеся половым путем. A70-A74 Другие болезни, вызываемые хламидиями. B00 Инфекции, вызванные вирусом простого герпеса [herpes simplex]. B02 Опоясывающий лишай [herpes zoster]. B19 Вирусный гепатит неуточненный. B25 Цитомегаловирусная болезнь. G04 Энцефалит, миелит и энцефаломиелит. G04.8 Другой энцефалит, миелит и энцефаломиелит. G35 Рассеянный склероз. J00-J06 Острые респираторные инфекции верхних дыхательных путей. J11 Грипп, вирус не идентифицирован
Фармакологическое действие
Действующее вещество (МНН) Тилорон (Tilorone)
Применение: У взрослых: вирусный гепатит А, В, С; герпетическая и цитомегаловирусная инфекция; в составе комплексной терапии инфекционно-аллергических и вирусных энцефаломиелитов (рассеянный склероз, лейкоэнцефалит, увеоэнцефалит и др.), урогенитального и респираторного хламидиоза; лечение и профилактика гриппа и ОРВИ.
У детей старше 7 лет: лечение и профилактика гриппа и ОРВИ.
Противопоказания: Гиперчувствительность, беременность, детский возраст до 7 лет.
Побочные действия: Диспептические явления, кратковременный озноб, аллергические реакции.
Взаимодействие: Совместим с антибиотиками и другими ЛС для лечения вирусных и бактериальных заболеваний.
Способ применения и дозы: Внутрь, после еды. Доза, периодичность приема и продолжительность курса лечения устанавливаются индивидуально, в зависимости от показаний; средние разовые дозы для взрослых – 0,125–0,25 г, для детей старше 7 лет – 0,06 г.
Меры предосторожности: Комплексную терапию нейровирусных инфекций следует проводить под наблюдением врача.
Download Лавомакс (Lavomax)
Латинское название: Myrin
Фармакологические группы: Ансамицины. Другие синтетические антибактериальные средства
Нозологическая классификация (МКБ-10): A15-A19 Туберкулез
Состав и форма выпуска: 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит этамбутола гидрохлорида 300 мг, рифампицина 150 мг и изониазида 75 мг; в блистере10 шт., в картонной упаковке 8 блистеров.
Фармакологическое действие: Противотуберкулезное. Ингибирует РНК-полимеразу и синтез ряда метаболитов, в т.ч. миколевых кислот клеточной стенки, микобактерии.
Фармакокинетика: Этамбутола гидрохлорид: после однократного приема внутрь в дозе 25 мг/кг Cmax достигается через 2–4 ч и составляет 2–5 мкг/мл, оставаясь на том же уровне при ежедневном длительном назначении; снижается через сутки после отмены. Метаболизируется, выводится в течение 24 ч с мочой — 50% в неизмененном виде, 8–15% — в виде метаболитов и с фекалиями — 20–22% в неизмененном виде. Рифампицин: после приема внутрь в дозе 600 мг/кг Cmax — 4–32 мкг/мл достигается через 2–4 ч; T1/2 — 3 ч. Проникает через ГЭБ, плаценту, в грудное молоко. Изониазид: быстро абсорбируется после приема внутрь, распределяется по всем органам и жидкостям; 50–70% от принятой дозы выводится с мочой через 24 ч.
Фармакодинамика: Активен в отношении быстро растущих микроорганизмов рода Micobacterium, включая M.tyberculosis. Этамбутол снижает частоту развития резистентности к изониазиду. Перекрестная резистентность к другим противотуберкулезным средствам отсутствует.
Показания: Туберкулез (начальная фаза легочного и внелегочного процесса), в т.ч. в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами (включая пиразинамид, стрептомицин).
Противопоказания: Гиперчувствительность (в т.ч. к отдельным компонентам), желтуха, неврит зрительного нерва.
Применение при беременности и кормлении грудью: Возможно только в случае, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода или ребенка. В последнем триместре беременности следует назначать с витамином К, т.к. рифампицин может вызвать постнатальные геморрагии у матери и плода.
Побочные действия: Снижение остроты зрения, неврит зрительного нерва, периферическая нейропатия, головная боль, головокружение, бессонница, помрачение сознания, дезориентация, галлюцинации, психоз, тошнота, рвота, сухость во рту, стоматит и боли в языке, запор, гепатит, задержка мочеиспускания, агранулоцитоз, лейкопения, аллергические реакции (включая анафилактоидные), дерматит; окрашивание слюны, мочи и других биожидкостей в оранжевый цвет.
Взаимодействие: Снижает эффект (требуется повышение доз при комбинированном применении) оральных контрацептивов, метадона, синтетических гипогликемических средств, дигоксина, хинидина, дизопирамида, дапсона, кортикостероидов, антикоагулянтов группы кумарина.
Передозировка: Симптомы: тошнота, рвота, сонливость, потеря сознания, увеличение печени, желтуха, окрашивание кожи, мочи, пота, слюны, слез и фекалиев в коричнево-красный или оранжевый цвет. Лечение: промывание желудка (с активированным углем), противорвотные средства, форсированный диурез, билиарный дренаж, экстракорпоральный гемодиализ.
Способ применения и дозы: Внутрь, за 1–2 ч до еды. Суточная доза — 1 табл. на 15 кг массы тела в сутки или 3–5 табл./сут.
Меры предосторожности: С осторожностью назначают при эпилепсии, психозах, нарушениях функции почек, подагре, заболеваниях печени. В пожилом возрасте и у детей до и во время лечения рекомендуется офтальмологическое обследование, во время длительной терапии — периодический контроль функции почек, печени, кроветворной системы. Нельзя прерывать (случайно или намеренно) прием. Для предупреждения беременности не следует использовать оральные контрацептивы (их надежность значимо снижается).
Download Майрин (Myrin)
Латинское название: Neonutrin
Фармакологические группы: Белки и аминокислоты. Средства для энтерального и парентерального питания
Нозологическая классификация (МКБ-10): E40-E46 Недостаточность питания. K22.0 Ахалазия кардиальной части. K31.1 Гипертрофический пилоростеноз у взрослых. K50 Болезнь Крона [регионарный энтерит]. K51 Язвенный колит. K55.0 Острые сосудистые болезни кишечника. K57 Дивертикулярная болезнь кишечника. K85 Острый панкреатит. K90 Нарушения всасывания в кишечнике. K91.1 Синдромы оперированного желудка. K91.3 Послеоперационная кишечная непроходимость. R63.0 Анорексия. R64 Кахексия. Z100 КЛАСС XXII Хирургическая практика
Состав и форма выпуска: Водный раствор чистых форм L-аминокислот или их более растворимых производных (ацетилцистеин) и дипептидов (глицилтирозин) в концентрации 5, 10 и 15%; во флаконах по 500 мл. Содержит эссенциальных кислот 44%, разветвленных аминокислот 20%, не содержит электролитов. Соотношение отдельных аминокислот в растворах всех концентраций одинаково.
Фармакологическое действие: Восполняющее дефицит аминокислот.
Показания: Состояния, требующие дополнительного или полного парентерального питания, прежде всего больным с базисной или средней степенью метаболической нагрузки: гиперкатаболизм, травмы верхнего отдела пищевода, расстройства глотания, ахалазия и непроходимость пищевода, пилоростеноз и острые заболевания органов брюшной полости и ЖКТ (язвенный колит, болезнь Крона, дивертикулит, панкреатит, ишемические нарушения и т.д.), синдром недостаточности кишечного всасывания и сорбции аминокислот, внутренние свищи, спайки, тяжелые формы энтеропатии, предоперационная подготовка, постоперационный период после тяжелых операций или отсутствие возможности энтерального питания в течение более чем 3 сут, тяжелые формы анорексии или кахексии при СПИДе, злокачественные новообразования (по специальным показаниям в нетерминальной фазе).
Противопоказания: Врожденные нарушения метаболизма аминокислот, олигурическая ренальная недостаточность (если больной не на диализе), состояния шока, возраст до 2 лет.
Побочные действия: Тошнота и рвота (если не уменьшаются при снижении скорости инфузии, то требуют прекращения введения).
Способ применения и дозы: В/в, инфузионно, взрослым и детям старше 2 лет. Взрослым. Доза зависит от степени необходимой аминокислотной нагрузки: начальная степень — 0,7–1,0 г/кг, средняя — 1,0–1,5 г/кг, высокая — 1,5–2,0 г/кг. Неонутрин 5%: при начальной степени — 1000–1400 мл/сут, при средней — 1400–2100 мл/сут. Неонутрин 10%: при начальной — 500–700 мл/сут, средней — 700–1100 мл/сут, высокой — 1100–1400 мл/сут. Неонутрин 15%: при начальной — 330–470 мл/сут, средней — 470–700 мл/сут, высокой — 700–1000 мл/сут. Предельная скорость вливания — 0,1 г/кг/ч, т.е. не более 150 мл/ч Неонутрина 5%, 75 мл/ч Неонутрина 10% или 50 мл/ч Неонутрина 15%.
Особенности применения: Неонутрин 5% — для периферического введения, продолжительность вливания — 500 мл в течение 4–6 ч; Неонутрин 10% — для введения по центральному венозному катетеру и для приготовления состава all-in-one (AIO — все в одном); Неонутрин 15% — преимущественно в случаях угрозы волюмовой перегрузки (заболевания сердечно-сосудистой системы, задержка жидкости и др.). Даже при периферическом вливании необходимо применять соответствующие AIO или MBS (multi-bottle system — параллельное введение нескольких растворов через многоканальную венную линию).
Меры предосторожности: С осторожностью применяют в старшем детском и юношеском возрасте.
Download Неонутрин (Neonutrin)
Латинское название: Pyrazinamid
Фармакологические группы: Другие синтетические антибактериальные средства
Нозологическая классификация (МКБ-10): A15-A19 Туберкулез
Фармакологическое действие
Действующее вещество (МНН) Пиразинамид (Pyrazinamide)
Применение: Туберкулез.
Противопоказания: Гиперчувствительность, нарушения функции печени, острая подагра.
Побочные действия: Лихорадка, порфирия, интерстициальный нефрит и дизурия, поражения печени, анорексия, диспептические явления, артралгия, миалгия, повышение концентрации сывороточного железа, склонность к тромбообразованию, аллергические реакции.
Взаимодействие: Усиливает эффекты др. противотуберкулезных препаратов, снижает — противоподагрических средств.
Способ применения и дозы: Для взрослых доза составляет 5–8,75 мг/кг каждые 6 ч или 6,7–11,7 мг/кг каждые 8 ч. Высшая суточная доза — 3 г. Курс — от 6 мес до 2 лет.
Download Пиразинамид (Pyrazinamid)
Латинское название: Solutio Pilocarpini hydrochloridi 1%
Фармакологические группы: м-Холиномиметики
Нозологическая классификация (МКБ-10): H34 Окклюзии сосудов сетчатки. H34.2 Другие ретинальные артериальные окклюзии. H35.3 Дегенерация макулы и заднего полюса. H40 Глаукома. H40.0 Подозрение на глаукому. H40.1 Первичная открытоугольная глаукома. H40.2 Первичная закрытоугольная глаукома. H59 Поражения глаза и его придаточного аппарата после медицинских процедур. K13.7.0 Сухость слизистой оболочки полости рта. T44.3 Другими парасимпатическими [антихолинергическими и антимускаринными] и спазмолитическими средствами, не классифицированными в других рубриках. Z01.0 Обследование глаз и зрения. Z100 КЛАСС XXII Хирургическая практика
Фармакологическое действие
Действующее вещество (МНН) Пилокарпин (Pilocarpine)
Применение: Глаукома, в т.ч. острый приступ, нарушения трофики глаза при тромбозе центральной вены сетчатки или острой непроходимости ее артерий, атрофии зрительного нерва, кровоизлияниях в стекловидное тело, устранение мидриатического действия атропина, гоматропина, скополамина.
Таблетки: сухость слизистой оболочки полости рта (ксеростомия).
Противопоказания: Гиперчувствительность, обострение бронхиальной астмы, ирит, иридоциклит, состояние после офтальмологических операций, анамнестические указания на отслойку сетчатки, миопия высокой степени с опасностью отслойки сетчатки, закрытоугольная глаукома, беременность, детский, подростковый и юношеский возраст (до 18 лет).
Побочные действия: Головная боль в височных или периорбитальных областях, боль в глазах, миопия, спазм аккомодации, нечеткость зрения, нарушение сумеречного зрения, слезотечение, ринорея, фолликулярный конъюнктивит, поверхностный кератит, контактный дерматит век (редко). При приеме внутрь также возможны потливость, озноб, тошнота, рвота, диарея, боли в животе, дисфагия, изменение голоса, затруднение дыхания, головокружение, астения, ощущение прилива крови к лицу, брадикардия, тахикардия, нарушение AV проводимости, гипертензия или гипотензия, учащение мочеиспускания, повышение АД.
Взаимодействие: Эффект ослабляется (прекращается) холиномиметиками группы атропина. Тимолола малеат и фенилэфрин (уменьшают продукцию внутриглазной жидкости) потенцируют снижение внутриглазного давления. Возможно усиление побочных эффектов бета-адреноблокаторов (выраженная брадикардия, нарушения внутрисердечной проводимости). В сочетании с адреномиметиками проявляется взаимный антагонизм (на величину зрачка). м-Холиномиметическая активность снижается трициклическими антидепрессантами, производными фенотиазина, хлорпротиксеном, клозапином, усиливается антихолинэстеразными средствами. Возможно развитие брадикардии и гипотензии во время фторотанового наркоза у больных, пользующихся пилокарпином гидрохлоридом в глазных каплях.
Передозировка: Проявляется значительным усилением м-холиномиметических эффектов, в т.ч. с развитием тяжелой сердечно-сосудистой недостаточности и бронхоконстрикции. Лечение включает промывание желудка, мониторинг ЧСС, АД, дыхательной функции, введение атропина (0,5–1,0 мг п/к или в/в), эпинефрина (0,3–1,0 мг п/к или в/м), а также достаточного количества жидкости.
Способ применения и дозы: В офтальмологической практике — 1% или 2% раствор 2–3–4 раза в день, реже назначают 5% и 6% растворы. Перед сном можно закладывать за веки 1% или 2% мазь. Системы с пролонгированным высвобождением пилокарпина (глазные пленки) 20 мкг или 40 мкг назначают в случаях, когда для нормализации внутриглазного давления недостаточно 3–4-разового закапывания в сутки; пленку закладывают при помощи глазного пинцета за нижнее веко 1–2 раза в сутки (непосредственно после этого следует удерживать глаз в неподвижном состоянии в течение 30–60 с, пока произойдет смачивание пленки и переход ее в мягкое состояние).
Таблетки: внутрь, во время или после еды, запивая 1 стаканом воды, по 5 мг 3 раза в сутки (последний прием совмещают с вечерним приемом пищи); курс — 4–8 нед. Максимальная суточная доза — 30 мг.
Меры предосторожности: Необходим регулярный контроль внутриглазного давления. Для уменьшения всасывания после закапывания рекомендуется на 1–2 мин пережимать слезный канал, надавливая пальцем у внутреннего угла глаза. Следует обучить пациента использованию систем с длительным высвобождением препарата и предупредить, что при длительном применении возможно развитие толерантности. На период лечения желателен отказ от кормления грудью. С осторожностью назначают лицам, занятым вождением автотранспорта и др. потенциально опасными видами деятельности, требующими ясного зрения, повышенного внимания и высокой скорости реакции.
Download Пилокарпина гидрохлорида раствор 1% в тюбик-капельницах (Solutio Pilocarpini hydrochloridi 1%)
Латинское название: Solutio Plumbi subacetatis
Фармакологические группы: Антисептики и дезинфицирующие средства. Дерматотропные средства
Фармакологическое действие
Действующее вещество (МНН) Свинца ацетат (Plumbuc acetate)
Применение: Воспалительные заболевания кожи и слизистых оболочек.
Противопоказания: Гиперчувствительность, острые и хронические свинцовые интоксикации.
Побочные действия: Аллергические реакции.
Способ применения и дозы: Наружно, в виде водных растворов для примочек, компрессов, спринцеваний.
Меры предосторожности: После применения раствора склянку немедленно хорошо закрывают крышкой (т.к. препарат разлагается под влиянием углекислоты воздуха).
Download Свинца уксуснокислого раствор (Solutio Plumbi subacetatis)